Wien - Gene, Krebs und Allergien: Mit diesen Themen beschäftigten sich die besten Habilitationsschriften der medizinischen Fakultäten Österreichs des vergangenen Jahres. Vor Kurzem fanden in Wien die Schlussauswahl und die Verleihung der Auszeichnungen im Rahmen des Otto-Kraupp-Preises 2001 statt. Platz 1: "Kinderkrebs und Genetik" Auf dem ersten Platz landete Univ.-Doz. Dr. Peter Ambros vom Forschungsinstitut für krebskranke Kinder (CCRI) am Wiener St. Anna Kinderspital. Sozusagen das "Generalthema": "Kinderkrebs und Genetik". Durch die Arbeiten des Teams am St. Anna Kinderspital ergeben sich neue Möglichkeiten einer individuelleren und möglichst schonenden Therapie für kleine Patienten mit so Neuroblastomen, einer speziellen bei Kindern vorkommenden Tumor-Krebserkrankung. Ambros anlässlich der Übergabe der vom Pharmakonzern Aventis gesponserten Auszeichnung: "Krebs ist auch bei Kindern die zweithäufigste Todesursache. Das Neuroblastom ist dabei der häufigste solide Tumor des Säuglings- und frühen Kindesalters." Solche Tumoren entstehen aus embryonalen Zellen des sympathischen Nervensystems. Im Vergleich zu Tumorerkrankungen bei Erwachsenen zeigen Neuroblastische Tumoren ganz eigene Charakteristika. Obwohl die Mehrzahl dieser Tumorerkrankungen sehr aggressiv verläuft, gibt es doch Tumoren, die sich spontan zurückbilden. Das kann in seltenen Fällen auch in einem an sich sehr fortgeschrittenen Erkrankungsstadium geschehen. Mechanismus aufgeklärt Darüber hinaus gibt es auch Neuroblastom-Erkrankungen, bei denen es zum "Ausreifen" (Maturation) der Tumorzellen und somit zum Übergang in ein gutartiges Stadium kommt. Der Mechanismus, der zur Tumormaturation bei Neuroblastomen führt, konnte von Dr. Inge M. Ambros, die seit Jahren mit ihrem Mann im CCRI zusammenarbeitet, aufgeklärt werden. Es konnte gezeigt werden, dass gutartige Zellen (Schwann Zellen) in den Tumor einwachsen und so diese Maturation auslösen. Ambros und sein Team haben in rund zehnjähriger Arbeit durch die Untersuchung solcher Tumoren genetische Charakteristika bestimmen können, von denen die mehr oder weniger große Bösartigkeit abhängt. Es gibt im Wesentlichen zwei Gruppen, deren grundlegende Unterscheidung sich aus der Anzahl der Chromosomensätze in den Tumorzellen (diploid: zwei Chromosomensätze, triploid: drei vollständige Chromosomensätze) ergibt. Die diploiden Neuroblastome sind aggressive Tumoren, hingegen können triploide Neuroblastome auch einen gutartigen Verlauf (Rückbildung, Ausreifung) zeigen. Einfluss Auch noch andere genetische Faktoren beeinflussen die Aggressivität der Tumoren. So kann es zu einer vermehrten Aktivierung des MYCN-Krebsgens kommen. Das bedeutet, dass dieses Onkogen nicht wie üblich in zwei Kopien pro Zellkern vorliegt, sondern dass eine bis zu 100-fache Vermehrung auftritt. Ambros: "Diese Genamplifikation verschafft den Zellen einen deutlichen Proliferationsvorteil." Schnellere Zellteilung und somit ein aggressiveres Wachstum des Tumors bzw. eine schnellere Ausbreitung von Tochtergeschwülsten (Metastasen) im Körper sind die Folge. Dann kommt es zu keiner spontanen Rückbildung. Danach kann sich die Therapie ausrichten: Nach einer allfälligen Operation, eine stark wirksame Chemotherapie - bis hin zu einer 'wait and see'-Strategie nach erfolgtem chirurgischen Vorgehen. Platz 2: Funktion des Transkriptionsfaktors AP-1 Auf dem zweiten Platz im Rahmen des Otto-Kraupp-Preises landete Univ.-Prof. Dr. Martin Schreiber von der Abteilung für spezielle Gynäkologie an der Universitäts-Frauenklinik am Wiener AKH. Er hat in jahrelanger Arbeit an der Aufklärung der Funktion des Transkriptionsfaktors AP-1 mitgewirkt. Der Hintergrund: Was für die Entwicklung eines Säugetier-Embryos wichtig ist, kann in der späteren Folge Krankheiten bis hin zu Krebs auslösen: Ein solcher Faktor ist beispielsweise das Aktivator Protein 1 (AP-1). Der Wissenschafter: "AP-1 ist ein so genannter Transkriptionsfaktor, der die Expression von Genen reguliert. Er spielt eine Schlüsselrolle in einer Vielzahl von Prozessen in der Zelle." Dazu gehören zum Beispiel die Embryonalentwicklung, die Differenzierung von Zellen, die Zellvermehrung (Proliferation) und der "programmierte Zelltod" (Apoptose), die Entartung von Zellen in Richtung Bösartigkeit (Krebs) und die Antwort von Zellen auf Umwelteinflüsse, welche die Erbinformation schädigen. AP-1 selbst besteht aus mehreren Untereinheiten: Es sind Proteinprodukte so genannter Proto-Onkogene wie Jun und Fos oder des Gens Fra1. Konsequenzen und Rückkehrschluss Schreiber untersuchte die Rolle dieser einzelnen Gene mit der für solche Studien entscheidenden Technik: Die gezielte Ausschaltung der einzelnen Gene bei so genannten Knock-out-Mäusen. Durch spezifisches Entfernen des jeweils untersuchten Gens wird geklärt, was die Konsequenzen für den Organismus sind. Umgekehrt betrachtet lässt das schließlich den Rückschluss auf die Funktion des untersuchten Gens zu. So inaktivierte Schreiber in embryonalen Maus-Stammzellen beispielsweise das Fra1-Gen. Das Ergebnis: Das Wachstum von Maus-Embryonen war stark behindert. Die Embryos starben etwa in der Hälfte der Embryonalentwicklung ab. Wie sich bei weiteren Untersuchungen herausstellte, schädigte das Fehlen von Fra1 nicht direkt den Embryo. Der Defekt bewirkt vielmehr eine schwere Störung der Ausbildung der Blutgefäße der Plazenta. Die Embryos sterben als Folge eines Mangels an Sauerstoff und Nährstoffen. Gleicht man hingegen durch einen Trick den Mangel an Fra1 in der Plazenta aus, entstanden auch ganz ohne das Protein normale Embryos, die ohne Schäden zur Welt kamen. In weiteren Arbeiten untersuchte Prof. Schreiber die Rolle der Jun- und Fos-Untereinheiten des AP-1-Transkriptionsfaktors in der Kontrolle des Zellzyklus und der Zellproliferation. Das Fos-Gen kann Krebs verursachen. Bei Mäusen wurde auch gezeigt, dass das Fehlen dieses Gens zur Osteopetrose (fehlender Knochenabbau, "Versteinerung" der Knochen) führen kann. Platz 3: "Allergie-Impfung" Univ.-Doz. Dr. Susanne Vrtala vom Institut für Pathophysiologie der Universität Wien bekam schließlich die dritte Auszeichnung des Otto-Kraupp-Preises verliehen. Im Team von Univ.-Prof. Dr. Rudolf Valenta hat sie sich bereits vor Jahren auf den Weg zur Entwicklung einer echten "Allergie-Impfung" begeben. Der Ausgangspunkt war zunächst die Suche nach Möglichkeiten einer genaueren Allergie-Diagnose. Doz. Vrtala: "Derzeit wird das noch mit Tests unter Verwendung von Extrakten von Pflanzen etc. durchgeführt. Doch sie enthalten die verschiedensten Teile solcher Allergie-auslösender Stoffe. Man kann also damit nur feststellen, ob der Betroffene insgesamt auf den Extrakt reagiert oder nicht." Eine spezifische Feststellung, auf welchen einzelnen Bestandteil (d.h. auf welches Allergen) die Betroffenen wirklich reagieren, ist damit nicht möglich. Allergene gentechnisch hergestellt Am Institut für Pathophysiologie ging die Wissenschafterin deshalb daran, einzelne Allergene rekombinant, also gentechnisch, herzustellen. Das erfolgte beispielsweise für die Allergene aus dem Lieschgras (Phleum pratense). 80 Prozent derjenigen Personen, die auf diese Pollen mit Symptomen ansprechen, "vertragen" das Phl p V Allergen nicht. Es ist somit eines der Hauptallergene dieser Pflanzenart. Ähnliches erfolgte bei Arbeiten mit Birkenpollen. Die Wissenschafterin: "Hier ist Bet v 1 das Hauptallergen. Mehr als 95 Prozent der Birkenpollen-Allergiker reagieren darauf." Nun gibt es seit Jahrzehnten eine ursächliche Behandlung dieser Typ-I-Allergien, die so genannte Hyposensibilisierung, bei der die Betroffenen über einen längeren Zeitpunkt hinweg steigende Dosierungen von Allergen-Extrakten injiziert erhalten. Das soll zu einer Toleranz des Immunsystem des Patienten führen, birgt aber auch gewisse Risiken in sich. Univ.-Doz. Dr. Susanne Vrtala: "Es kann zu anaphylaktischen Reaktionen kommen." In solchen Fällen reagiert der Behandelte überschießend auf die Hyposensibilisierung. Das kann sogar in einem tödlichen Schockzustand enden. Lösung und Vorteile Der Ausweg, an dem die Wiener Wissenschafter zu arbeiten begannen: Die rekombinante Herstellung von Bet v 1-Varianten mit einer reduzierten Potenz zur Auslösung von anaphylaktischen Reaktionen. Dies geschah beispielsweise, indem man das Bet v 1-Allergen spaltete oder auch Trimere ("Dreier-Kombinationen") von Bet v 1 produzierte. Der Effekt laut der Wissenschafterin: "Dadurch konnten wir das anaphylaktische Potenzial um mehr als das 100-Fache reduzieren." Das bringt zwei Vorteile: Eine Impfung mit einem solchen "Vakzin" hat weniger Nebenwirkungen, außerdem kann es in einer wesentlich höheren Dosierung eingesetzt werden. Univ.-Doz. Dr. Susanne Vrtala: "Dadurch erreicht man bei der 'Impfung', dass der Körper des Immunisierten blockierende IgG-Antikörper bildet." Das dürfte der Schlüssel zu einer echten Impfung gegen Allergien sein, weil sie zu einem aktiven Schutz dagegen verhilft. (APA)