Mittels Computer oder Röntgenkristallografie ermitteln Forscher die Struktur von Zielproteinen. Ist die Form dieses "Schlosses" bekannt, kann nach "Schlüsseln" gesucht werden.
Neue Medikamente zu entwickeln ist eine extrem schwierige und vor allem kostspielige Angelegenheit: Die Autoren einer kürzlich veröffentlichten Studie schätzen, dass Investitionen zwischen einer halben Milliarde und zwei Milliarden Dollar nötig sind, um ein neues Medikament auf den Markt zu bringen.
Dazu kommt, dass vielversprechende Wirkstoffkandidaten oft erst in sehr späten klinischen Stadien, also beim Test an freiwilligen menschlichen Versuchspersonen, scheitern, nachdem die entwickelnde Pharmafirma bereits Millionen investiert hat. Diese Unternehmen versuchen daher, diese Risiken zu minimieren. Und das geschieht heute vor allem dadurch, dass man computergestützte Modelle zur Wirkstoffentwicklung einsetzt.
Vor der Beschreibung dieser neuen Ansätze ist es wichtig, zu verstehen, wie Medikamente überhaupt funktionieren: Sehr einfach formuliert, ist ein Wirkstoff ein kleines Molekül, das mit anderen Molekülen - in den meisten Fällen Proteinen - in Wechselwirkung tritt und ihre Aktivität so beeinflusst, dass unsere Gesundheit wiederhergestellt wird
Schlüssel und Schloss
Diese Proteine bzw. Eiweißstoffe haben eine Art "Schloss": Ihre spezielle dreidimensionale Struktur ermöglicht nur Interaktionen mit Substanzen, die auch wirklich genau wie ein Schlüssel in dieses Schloss passen.
Computergestützte Modelle können heute dabei helfen, die dreidimensionalen Strukturen des "Schlosses" zu bestimmen und dazu den richtigen Schlüssel wie die sprichwörtliche Nadel im Heuhaufen möglicher Medikamente zu finden.
Die dreidimensionale Struktur eines Proteins ist durch die Abfolge der Aminosäuren bestimmt, die wie Perlen auf einer Perlenkette aufgefädelt sind. Im Vergleich zur Modellierung der dreidimensionalen Molekülstruktur ist die Bestimmung der Abfolge der Aminosäuren ein Kinderspiel. Kennt man diese Sequenz des vielversprechenden Zielmoleküls, das krank macht, dann sucht man zunächst nach ähnlichen Molekülen, deren Struktur bereits bekannt ist. Heute wird diese Arbeit von Computerprogrammen erledigt, die anhand der bereitgestellten Vergleichsinformationen die Gestalt des sogenannten Targets auswirft.
In meinem Labor am biochemischen Department der Universität Sapienza in Rom haben wir solche Techniken angewendet, um die Strukturen verschiedener Moleküle vorherzusagen, die für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Tumore, Infektionen oder neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer bedeutsam sein könnten.
Doch wie findet man den Schlüssel zu einem solcherart modellierten Schloss? Diese "Schlüssel" sind heute in riesigen virtuellen Bibliotheken von Wirkstoffkandidaten abgespeichert. Durch bestimmte Computerprogramme kann man unter diesen Substanzen dann jene finden, die präzise in das Schloss, also das Zielprotein, passen.
Wenn man jedes Molekül in diesen Bibliotheken experimentell durchtestet, dauert das Jahrhunderte. Auch hier helfen mittlerweile Computer, die schmutzige Arbeit zu machen und alle möglichen Schlüssel durchzuscannen. Wenn alles klappt, hat man am Ende einen Treffer: ein Molekül, das an das Zielprotein bindet und mit ihm auf "therapeutische Weise" interagiert.
"The drugs don't work"
Der Weg von da bis zur Entwicklung eines neuen Medikaments ist dann im Normalfall mit vielen Hindernissen und Rückschlägen gepflastert. Und oft genug endet das Ganze mit dem traurigen Refrain eines Hits der Band The Verve: "The drugs don't work". Einer meiner Postdoktoranden, der gerade einige mögliche Wirkstoffkandidaten gegen Parkinson testet, die mittels Computer-Suche identifiziert wurden, summt manchmal die dazugehörige Melodie. Es gibt aber natürlich auch etliche Erfolgsgeschichten - und viele davon beruhen dann doch wieder auf Zufällen.Ein erstaunliches Beispiel eines solchen Erfolgs ist die Geschichte einer der erfolgreichsten Pillen: Viagra. Dieses Medikament war eigentlich dazu entwickelt worden, um hohen Blutdruck zu senken und die Symptome von Angina zu beseitigen. Erste klinische Tests zeigten eine geringe Wirkung gegen Angina. Doch sie wiesen auf eine erstaunliche Nebenwirkung hin, die man nicht vorhergesehen hatte: Erektionen. (Alessandro Paiardini/DER STANDARD, Printausgabe, 26.05.2010)