Rund ein Drittel der verschriebenen Medikamente funktionieren auf molekularer Ebene durch Wechselwirkung mit speziellen Rezeptoren, den sogenannten G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Einem Team von Forschern der Stanford University, vom Trinity College und der Universität Erlangen-Nürnberg ist es jetzt erstmals gelungen, die Struktur und Funktionsweise eines solchen Rezeptor-Wirkstoffkomplexes festzuhalten.
Die Wissenschaftler konzentrierten sich bei den GCPRs auf wichtige Angriffspunkte von Herz-Kreislauf- und Asthma-Medikamenten. Der Wirkstoff bindet nach einem "Schlüssel-Schloss Prinzip" hochspezifisch an den Rezeptor, wodurch das Rezeptorprotein für kurze Zeit in einer bestimmten dreidimensionalen Gestalt aktiviert wird. Als Folge davon werden Signale in das Zellinnere weitergeleitet, welche die Wirkung des Arzneistoffs herbeiführen.
Ein detailliertes Verständnis der Struktur und Funktion der Wirkstoff-Rezeptorkomplexe ist Voraussetzung für die Entwicklung neuartiger Medikamente, doch bislang war es nicht möglich, bei GCPRs den Wirkstoff-Rezeptorkomplex in der vom Aktivator gebundenen Form festzuhalten. Dies ist den Wissenschaftlern nun gelungen, nachdem im Jahr 2007 erste Kristallstrukturen von Beta-Rezeptoren in der inaktiven Form ermittelt werden konnten.
"Wir haben zur Strukturaufklärung des Rezeptorkomplexes eine spezielle Methode entwickelt", erklärt Peter Gmeiner, Pharmazeutischer Chemiker an der Universität Erlangen-Nürnberg. "Wir haben nämlich einen Aktivator chemisch über eine so genannte Disulfidbrücke an das Rezeptorprotein geknüpft", erklärt Gmeiner. Dieser Ansatz führte zu einer irreversiblen Bindung und damit zu einer Stabilisierung der hochempfindlichen und strukturell flexiblen molekularen Systeme. Dadurch gelang erstmals die Röntgen-Kristallstrukturanalyse eines Aktivator-gebundenen Wirkstoff-Rezeptor-Komplexes.
Beschleunigung für Medikamentenforschung
Die von den Wissenschaftlern untersuchten adrenergen Beta-Rezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Bislang sind mehr als 800 humane GCPRs bekannt. Sie bilden die größte Klasse von Zellmembranproteinen, die durch unterschiedliche Arzneistoffe aktiviert werden können. Die Übertragung der neuen Methodik auf andere, bislang noch nicht untersuchte Arzneimittel-Rezeptorkomplexe verspricht eine Beschleunigung und Effektivitätssteigerung der zukünftigen Pharmaforschung. Die Ergebnisse der Studie sind vor kurzem in der renommierten Fachzeitschrift Nature publiziert worden. (red)