Heidelberg - Das Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs) ist mit derzeit verfügbaren Mitteln sehr schwer zu therapieren. Nur etwa zehn Prozent der Tumore sind zum Zeitpunkt der Diagnose noch operabel. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach einer OP liegt bei drei bis maximal 25 Prozent, auf Chemotherapien sprechen die Patienten nur in seltenen Fällen gut an.  Nun haben deutsche Forscher erfolgverstrechende Versuche mit dem Knollenblättergift Amanitin unternommen

Die Wissenschafter vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) koppelten das Amanitin an einen Antikörper (anti-EpCAM), der ein krebstypisches Zielmolekül erkennt. Der Antikörper wirkt als Lenkwaffe, die ihre giftige Fracht gezielt zu den Krebszellen transportiert. Der giftbeladene Antikörper ließ bei Mäusen Bauchspeicheldrüsentumoren vollständig verschwinden.

Der dem Parasol ähnelnde Knollenblätterpilz enthält eines der tödlichsten Gifte des Pflanzenreichs. Die Substanz Amanitin tötet ausnahmslos jede Zelle, ob gesund oder zu Krebs entartet. Im Deutschen Krebsforschungszentrum entwickelte der Immunologe Gerhard Moldenhauer gemeinsam mit dem Biochemiker Heinz Faulstich eine Methode, um mit dem gefürchteten Pilzgift Krebszellen zu vernichten, ohne den Körper zu schädigen.

Gezielter Angriff mit Antikörpern

Der Trick dabei ist, das Gift gezielt in den Tumorzellen abzuliefern. Das Vehikel dazu ist in diesem Fall ein Antikörper, dessen hochspezifische Greifarme am krebstypischen Zelloberflächenprotein EpCAM andocken. Das Pilzgift ist chemisch stabil an den Antikörper gekoppelt. Bei Mäusen, denen Bauchspeicheldrüsenkrebs des Menschen eingepflanzt worden war, hemmte schon eine einmalige Antikörpergabe das Krebswachstum. Die zweimalige Injektion des Antikörpers in höherer Dosierung ließ bei 90 Prozent der Tiere den Tumor sogar ganz verschwinden. Trotz der hohen Dosierung zeigten die Tiere keinerlei Leber- oder sonstige Organschäden, die auf das Gift zurückzuführen wären.

EpCAM, das die Heidelberger Immunologen als Erkennungsstruktur der Tumorzellen ausgewählt haben, ist ein charakteristisches Membranprotein von Epithelzellen. Dieser Zelltyp kleidet alle inneren und äußeren Grenzflächen des Körpers aus. Die meisten bösartigen Tumoren entstehen aus solchen Epithelgeweben. Sehr viele darunter, etwa Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brust- und Eierstockkrebs, Gallengangskarzinome oder Kopf/Hals-Tumoren, bilden EpCAM im Übermaß - was häufig mit einer besonders schlechten Prognose der Erkrankung einhergeht. Daher gilt EpCAM als geeignete Zielstruktur, um Tumorzellen anzugreifen.

"Behandlungen mit ungekoppelten Antikörpern gegen EpCAM wurden bereits klinisch erprobt (...). Sie sollten den Krebs allein mit den Waffen des Immunsystems attackieren, haben sich aber als klinisch unwirksam erwiesen", sagte Gerhard Moldenhauer. "Unser Amanitin-gekoppelter Antikörper hat dagegen ein weitaus höheres Potenzial, Krebszellen zu vernichten."

Amanitin wirkt nur im Zellinneren

An jeden Antikörper sind etwa vier bis acht Giftmoleküle gekoppelt. Amanitin gilt als besonders geeignet. Es ist so klein, dass es von den Immunzellen nicht als fremd erkannt wird, andererseits aber auch robust genug, um es gut chemisch koppeln zu können. Moldenhauer: "Die Krebszelle muss das Zielmolekül mitsamt dem angedockten Antikörper regelmäßig ins Zellinnere holen, denn nur dort kann das Gift wirken. Im Zellinneren muss sich das Gift vom Antikörper lösen, sonst ist es nicht wirksam."

Die Strategie erinnert an T-DM1, ein gegen Brustkrebs in Entwicklung stehendes Antikörperkonjugat aus dem monoklonalen Antikörper Herceptin und dem für eine den ganzen Körper belastende Gabe zu toxischen Chemotherapeutikum Mersantine. In ersten Studien an Brustkrebspatientinnen wurde damit ein sehr guter Effekt bei kaum Nebenwirkungen erzielt. (APA/red, derstandard.at, 3.4.2012)