Im Jahr darauf wurde plötzlich alles anders. Beim Giro 1999 wird Pantani als souveräner Spitzenreiter ausgeschlossen, weil bei einer stichprobenartigen Blutuntersuchung ein zu hoher Hämatokritwert festgestellt worden war. Im Oktober 2000 beginnt der Dopingprozess, der mit einer Verurteilung von Pantani wegen "Sportbetrugs" zu einer dreimonatigen Haftstrafe auf Bewährung endet.
Beim Giro 2001 gab Pantani ebenso auf wie ein Jahr später, ein geplanter Start bei der Österreich-Rundfahrt 2002 wurde abgesagt. Im Juni 2002 wurde über Pantani vom italienischen Verband zunächst eine achtmonatige Sperre wegen Dopings verhängt. Man sah es als erwiesen an, dass eine im Hotelzimmer Pantanis gefundene Spritze mit Insulinspuren von dem Kletterspezialisten verwendet worden war. Wenig später wurde die Sperre aber aufgehoben.
Im September 2003 wird Pantani von seinem Arbeitgeber, Mercatone Uno, suspendiert, danach verabschiedet er sich vom Radsport: "Ich habe mein Rad immer bei mir, aber den Radsportler Pantani kann man vergessen."