Dresden – Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine unheilbare Erkrankung des zentralen Nervensystems. Nicht selten verläuft ALS nach der Diagnose innerhalb kürzester Zeit tödlich. Nur wenige Menschen leben Jahrzehnte mit der Krankheit, der im Vorjahr verstorbenen Astrophysiker Steven Hawking war einer von ihnen.
Was im Körper von ALS-Patienten geschieht, haben sich Forscher der Technische Universität Dresden gefragt. Die Muskulatur und damit die Bewegung des Körpers werden von speziellen Nervenzellen, den Motoneuronen, gesteuert. Diese sterben im Verlauf der Erkrankung nach und nach ab. Mit Fortschreiten der ALS leiden die Patienten zunehmend an Muskelschwäche und Lähmungserscheinungen, die zu Sprach-, Bewegungs- und Schluckstörungen führen und das alltägliche Leben der Patienten stark beeinträchtigen.
Die Ursachen, die zum Absterben der Nervenzellen führen, sind nicht vollständig bekannt. Die Wissenschaft geht davon aus, dass bestimmte Proteine im direkten Zusammenhang mit ALS stehen. Eines dieser Proteine ist das RNA-bindende Protein FUS (FUsed in Sarcoma), das innerhalb der Zellen eine entscheidende Rolle spielt: Es reguliert genetische Botenstoffe und beeinflusst das Zusammenspiel verschiedener Proteine. Mutationen im FUS-Protein führen zu Ablagerungen und Verklumpung des FUS-Proteins im Zytoplasma, wodurch eine der aggressivsten ALS-Varianten entsteht.
Die Rolle der Autophagie
Lara Marrone und Jared Sterneckert vom Zentrum für Regenerative Therapien (CRTD) der Technischen Universität Dresden (TUD) haben nun gemeinsam mit Wissenschaftern aus Deutschland, Italien, den Niederlanden und den USA herausgefunden, dass die Wechselwirkungen zwischen den RNA-bindenden Proteinen stärker zur Entstehung der ALS-Erkrankung beitragen, als bisher bekannt war. In einer kürzlich veröffentlichten Studie konnte gezeigt werden, dass die Interaktionen geschädigter FUS-Proteine mit anderen Eiweißen das Gleichgewicht (Homöostase) der RNA-bindenden Proteine stören, was entscheidend zur Degeneration der Nervenzellen beiträgt.
Die Forscher konnte auch zeigen, dass ein mit Medikamenten herbeigeführter Abbau von zelleigenen Proteinen (Autophagie) die pathologischen Prozesse bremst, die ihre Ursache im fehlerhaft angehäuften FUS-Protein haben können. Durch die herbeigeführte Autophagie wurden nicht nur die RNA-bindende Proteine gerettet, sondern auch das Absterben der Nervenzellen verringert. Diese Verbesserung konnte allerdings bislang nur in Zellkultur-Experimenten mit reprogrammierten Stammzellen (iPS-Zellen) von Patienten beobachtet und im Modellorganismus der Fruchtfliege bestätigt werden.
"Fehlerhaft angesammeltes FUS-Protein beeinträchtigt die Proteinabbaumaschine, so dass sich FUS im Zytoplasma der Zellen anhäuft. Dies löst einen Teufelskreis aus, der die zellulären Qualitätskontrollsysteme für Proteine, welche für die Aufrechterhaltung des Protein-Gleichgewichts verantwortlich sind, weiter behindert. Wir vermuteten deshalb, dass eine Verstärkung der Autophagie auch die Situation anderer RNA-bindenden Proteine verbessern könnte", erklärt Lara Marrone, Hauptautorin der Studie. Inwieweit eine verstärkte Autophagie einen möglichen Therapieansatz für ALS-Patienten darstellt, wollen die Forscher nun weiter untersuchen. (red, 17.4.2019)