Basel – Viele in der Medizin eingesetzte hochaktive Wirkstoffe kommen aus der Natur oder sind zumindest mit Naturstoffen nahe verwandt. Zu diesen Substanzen zählen auch die sogenannten Makrozyklen, die aufgrund ihres Ringsystems aus Kohlenstoffatomen im Labor nur schwer nachgebaut werden können. Nun ist es Wissenschafter von der Universität Basel gelungen, eine Synthese zu entwickelt, mit der eine geradezu riesige Bibliothek von Makrozyklen zur Wirkstoffsuche aufgebaut werden kann. Die Sammlung umfasst mehr als eine Million solcher Verbindungen.

Makrocyclen sind Naturstoffe mit interessanten Eigenschaften: Sie können trotz ihrer Größe durch die Zellmembran in Zellen eindringen und dort an krankheitsrelevante Proteine binden. In Blut und Zellflüssigkeit bleiben sie trotzdem in Lösung, können ihre Oberfläche je nach Umgebung also zwischen wasserabweisend und wasserlöslich wechseln. Mehrere Dutzend bioaktive Makrocyclen sind bereits als medizinische Wirkstoffe zugelassen. Allerdings stammen diese allesamt aus der Natur – neue, chemisch entwickelte makrocyclische Wirkstoffe gab es bisher nicht.

Im Labor schwer herzustellen

Denn bisher tat sich die Chemie schwer damit, diese Art von Verbindungen im Labor zu synthetisieren. Für die Hochdurchsatz-Suche nach neuen Wirkstoff-Leitstrukturen fehlte es somit an großen Makrocyclen-Bibliotheken.

Abhilfe schafft nun das neue Verfahren der Forscher um Dennis Gillingham von der Universität Basel. Wie sie im Fachblatt "Angewandte Chemie" berichten, gelang es ihnen, Makrocyklen in großer Vielfalt zu erzeugen und eine Bibliothek mit mehr als einer Million verschiedener Moleküle aufzubauen.

Die Synthese beruhe auf dem sogenannten Split-and-Pool-Prinzip, berichten die Wissenschafter. Bevor ein neuer Variationsbaustein eingefügt werde, teile man die gesamte Bibliothek auf verschiedene Reaktionsgefäße auf ("split") und kopple sie dort mit je einem Baustein. Außerdem kennzeichne man die neu entstandenen Moleküle mithilfe eine sogenannten "Barcodes", einer DNA-Sequenz, mit der sich jede Variante schlussendlich wieder eindeutig identifizieren lässt. Am Ende werde der Inhalt aller Reaktionsgefäße wieder vermischt ("pool").

Vereinfachtes Screening

Dieses Prinzip vereinfache das Wirkstoff-Screening deutlich. Denn alle 1,4 Millionen Verbindungen der Sammlung ließen sich in einem einzigen Experiment untersuchen. Bindet eines der entstandenen Moleküle an die Zielstruktur – beispielsweise ein krankheitsrelevantes Protein – hilft der DNA-"Barcode", den Treffer zurückzuverfolgen.

"Die jetzt zugängliche reichhaltige Bibliothek naturstoffähnlicher Verbindungen aus der Klasse der Makrocyclen sollte eine tiefergehende Untersuchung der Eigenschaften dieser außergewöhnlichen Moleküle ermöglichen, die auf eine größere Datenmenge gestützt ist", so Gillingham. Dies könnte laut dem Forscher bis zur Untersuchung neuer medizinischer Anwendungen, Wirkprinzipien und Zielstrukturen gehen. (red, APA, 11.6.2019)