Im Jänner 2020 stand es mit der Stimmung im Gebäudekomplex 415 Main Street in Cambridge bei Boston wohl nicht zum Besten. Das hier ansässige Broad Institute, ein Joint Venture zwischen Harvard University und MIT, erhielt eine endgültige negative Entscheidung des Europäischen Patentamts (EPA) für ein sehr zentrales Patent für die Gen-Schere CRISPR/Cas9. Ein Erfolg für die University of California in Berkeley, die an der Spitze der Gegner des Broad Institute im seit Jahren laufenden CRISPR/Cas9-Rechtsstreit stehen.

Das Ringen um Einzelpatente zur Gen-Schere CRISPR hält die wissenschaftliche Welt in Atem.
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Was war passiert? Broad hatte die Priorität, den Zeitrang, der Patentanmeldung nicht korrekt beansprucht. Grundsätzlich hat zunächst ausschließlich der Erfinder das Recht auf Patentschutz, und zwar nicht nur im Land, in dem die Technologie erstmals entwickelt wurde (in diesem Fall waren es die USA), sondern auch in anderen Ländern (in diesem Fall: die vom EPA vertretenen Länder der EU). Auch dabei gilt das Datum der ersten Anmeldung (hier in den USA). Die Anmelder müssen allerdings nach den Regeln, die das Europäische Patentamt definiert, identisch sein, nur so kann in der Nachanmeldung auch tatsächlich der ursprünglich Zeitrang (der US-Anmeldung) beansprucht werden kann.

Das Broad Institute hat zwar die Prioritätsanmeldung mit dem Namen des aus Argentinien stammenden Mikrobiologen Luciano Marraffini von der New Yorker Rockefeller University als Ko-Erfinder eingereicht. Die Nachanmeldung aber hat man ohne seinen Namen durchgeführt.

Blöd gelaufen?

Ein Formfehler? Blöd gelaufen? Wissenschafter, die seit Jahren mit CRISPR/Cas9 arbeiten, wundern sich über das Broad Institute, manche meinen, dass das nicht irrtümlich passiert sein kann. Ob die Verantwortlichen den Namen des in New York arbeitenden Wissenschafters entfernen wollten, in der festen Überzeugung, im Recht zu sein? Der österreichische Patentanwalt Daniel Alge von der Kanzlei Sonn & Partner, unbeteiligter Beobachter der Szene, drückt es kurz und pointiert aus: "Sie haben es jedenfalls verbockt." Dass damit der Streit zwischen dem Broad Institute und der University of California wenigstens in Europa beigelegt sein könnte, glaubt er freilich nicht. "Das wird noch Jahre dauern."

Emmanuelle Charpentier, die französische Mikrobiologin, ist einer der Erfinderinnen der Gen-Schere.
Foto: CeMM

Es handle sich ja nicht um ein einziges Patent, sondern um ganze Portfolio von Patenten, außerdem seien mittlerweile andere Forschungsinstitute und Unternehmen mit Schutzrechten involviert. Auch die Universität Wien ist aufseiten der University of California beteiligt: Hier war ja eine der Erfinderinnen von CRISPR, die französische Mikrobiologin Emmanuelle Charpentier, einst beschäftigt, als sie ihre Studien zum Thema begonnen hatte.

Um zu verstehen, worüber die Streitparteien uneins sind, muss man einen Blick in genau diese Geschichte werfen. Auch sollten dabei immer zwei zentrale Fragen im Hinterkopf behalten werden: Wer hat das Werkzeug wirklich erfunden, mit dem Korrekturen im Erbgut der Zelle schnell und kostengünstig durchführbar sind? Und wer hat als Erster in welchen Zellen aufgezeigt, wie man es verwenden könnte?

Abseits des Mainstreams

Zwei Namen werden dabei immer genannt: Neben Charpentier handelt es sich dabei um die US-amerikanische Struktur-Biologin Jennifer Doudna. Charpentier war im vergangenen Jahrzehnt an den Max F. Perutz Laboratories, einem Joint Venture von Uni und Med-Uni Wien, beschäftigt. Ihr bevorzugtes Studienmodell, das Bakterium Streptococcus pyogenes, war damals unter Wissenschaftern nicht gerade populär. Charpentier bewegte sich also weit weg vom Mainstream, das war zwar mutig, die Skepsis derer, die sie hätten fördern sollen, war ihr aber gewiss. Die Mikrobiologin ging schließlich auf der Suche nach besseren Karrierechancen nach Umeå in den kalten schwedischen Norden und später nach Deutschland. Heute ist sie Leiterin der Max-Planck-Forschungsstelle für die Wissenschaft der Pathogene in Berlin.

Gemeinsam mit der US-amerikanischen Strukturbiologin Jennifer Doudna von der University of California und den jeweiligen Doktoranden und Postdocs gelang ihr ein Nachweis, der die Wissenschaft der Folgejahre auf den Kopf stellen sollte: Das Immunabwehrsystem von Bakterien gegen Viren, CRISPR/Cas9 genannt, kann auch auf andere Organismen übertragen werden. Die Bakterien schneiden damit fremde Gene aus sich heraus. Charpentiers und Doudnas Erkenntnis, dass die Wissenschafter damit die DNA scannen – und bestimmte Teile entfernen können –, gilt bis heute als Startschuss für die aktuell laufende biotechnologische Revolution. Die Publikation von Charpentier und Doudna erschien 2012 im Fachjournal Science.

Jennifer Doudna ist Strukturbiologin an der University of California.
Foto: AP

Unbestritten ist, dass die beiden Frauen die Anwendung erstmals in Prokaryoten, also in Lebewesen ohne Zellkern, zeigten. Der Neurowissenschafter Feng Zhang vom Broad Institute publizierte allerdings kurze Zeit später über die Anwendung von CRISPR/Cas9 in tierischen und menschlichen Zellen (Eukaryoten). Das Broad Institute versuchte daraufhin mit einer, wie Patentanwalt Daniel Alge sagt, "aggressiven Kampagne" eilig zum Patentschutz zu kommen. Was recht bald mit Klagen von der University of California beantwortet wurde.

Mehr Berühmtheit für CRISPR

Der darauf folgende Streit verhalf CRISPR/Cas9 zwar zu mehr Berühmtheit abseits der Wissenschaftsberichterstattung. Die Patentanwälte diktieren aber bis heute, was über die Auseinandersetzung geschrieben werden durfte. Und sie gingen selbst auch nie in die Medien. Interviewanfragen des STANDARD, auch an Emmanuelle Charpentier, wurden häufig mit dem Hinweis beantwortet, dass der Rechtsbeistand alle Passagen zu diesen Fragen lesen müsste. Nicht selten wurde der Streit auf einem, man könnte sagen, für Wissenschafter unwürdigen Niveau geführt. In eindrücklicher Erinnerung ist ein Text von einem der Gründer des Broad Institute: Der US-amerikanische Biologe Eric Lander veröffentlichte "The Heroes of CRISPR" im Fachblatt Cell. Dabei gelang es ihm, die Rolle von Zhang hervorzuheben und die von Doudna und Charpentier kleinzureden, wie Wissenschafter damals sagten. Lander wurde heftig angegriffen, zumal er seine Rolle bei der Gründung des Broad Institute verschwieg. Man bezeichnete ihn sogar als "villain", also als Bösewicht, der Geschichtsklitterung betreibe, Charpentier und Doudna kritisierten den Text als "sachlich falsch", "unvollständig" und "ungenau". Kommentatoren bezeichneten ihn sogar als schamlosen Versuch, Zhang den Kampf um das Patentrecht zu erleichtern und danach auch den Nobelpreis zu ermöglichen. "Da haben wohl die Anwälte des Wissenschafters um Unterstützung gebeten", hieß es.

Der Neurobiologe Feng Zhang vom Broad Institute.
Foto: Picturedesk

Beobachter der Szene sehen im Streit um die Patentrechte auch ein Aufeinanderprallen zweier Welten. Auf der einen Seite stehen, angeführt von der University of California, Wissenschafter, denen der Erkenntnisgewinn fast noch wichtiger ist als die Verwertung des Wissens: eine vom Universitätsideal getriebene Partei. Auf der anderen Seite steht mit dem Broad Institute ein Forschungszentrum, dessen Wissenschafter die wirtschaftliche Verwertbarkeit ihres Wissens immer mitdenken. Es seien eigentlich Bioingenieure, die hier arbeiten, die, wie ein CRISPR-Experte sagt, "etwas bauen wollen, das auch verwertbar ist". Irgendwann, so der Tenor, wird man aber zusammenarbeiten müssen, um weitere Entwicklungen nicht zu blockieren.

Überblick ist kaum möglich

Aus heutiger Sicht erscheint das fast unmöglich. Jedenfalls dürften bis dahin noch viele Jahre ins Land ziehen – mit Teilerfolgen auf beiden Seiten. Einen Überblick zum Stand im Patentstreit kann man sich heute jedenfalls nur schwer beschaffen. Es geht um viele Einzelbestimmungen, die geregelt sind. Ein Beispiel: 2018 gewährte das US Patent and Trademark Office (USPTO) ein Patent für die Benutzung der CRISPR/Cas9-Technologie bei Einzelstrang-RNA. Kurz darauf folgte der Patentschutz für die französische Mikrobiologin Charpentier und die Universitäten Wien und Berkeley, Erbgutregionen von zehn bis 15 "Buchstaben" (Nukleotide) zu verändern. "Dies wird besonders hilfreich dabei sein, Therapeutika für Menschen zu entwickeln sowie Verbesserungen in der Ernährungssicherheit zu erreichen", verlautete damals die Uni in Berkeley.

Alge meint, dass sich die Patentlage auch wieder ändern kann. Er sagt aber auch, dass die zahlreichen Biotech-Unternehmen, die mit der als Wunderwaffe bezeichneten Gen-Schere arbeiten, nur auf rechtlich sicherer Basis arbeiten wollen. "Alles andere wäre ein zu großes Risiko." Unter den Unternehmensgründern sind wenig überraschend auch die Proponenten des Streits: Charpentier, Doudna und Zhang.

Kein außergewöhnlicher Patentstreit

Für Alge ist das Ausmaß des Patentstreits letztlich keineswegs außergewöhnlich. "Wenn eine neue Technologie von mehreren Wissenschaftern und Ingenieuren entwickelt wird, kann das schon vorkommen. Die Komplexität der Lage lichtet sich dann immer erst nach Jahren."

DER STANDARD

Eine ganz ähnliche Situation habe man nach der Entdeckung monoklonaler Antikörper vorgefunden. Das Prinzip ihrer Herstellung wurde 1975 von den Molekularbiologen César Milstein, Georges Köhler und Niels Jerne präsentiert, wofür die drei Herren im Jahr 1984 den Nobelpreis für Medizin erhielten. Die immunologisch aktiven Eiweißstoffe führen aber bis heute zu weiteren Entwicklungen und Patentanmeldungen.

Irgendwann einmal würden die Streitparteien sich einigen, ist Alge überzeugt, und gemeinsam dafür sorgen, dass man CRISPR/Cas9 für weitere Entwicklungen Unternehmen zur Verfügung stellt, egal wer nun im aktuellen Streit die besseren Karten hat. (Peter Illetschko, 10.3.2020)