Die Therapie mit Antikörpern von Genesenen begünstigt bei immungeschwächten Menschen potenziell gefährliche Mutationen von Sars-CoV-2.

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Wer eine Covid-19-Erkrankung überstanden hat, hat Antikörper im Blut, die für eine bestimmte Zeit das Risiko einer erneuten Infektion mit Sars-CoV-2 zumindest stark verringern, in manchen Fällen möglicherweise sogar ganz verhindern.

Diese Antikörper von Genesenen, als Serumtherapie bezeichnet, gelten bislang als Therapieoption bei neuerkrankten Menschen. Sie soll ihnen in der ersten Phase der Infektion helfen, in der das Immunsystem noch keine Antikörper bildet. Bei immungeschwächten Patienten warnen britische Wissenschafter nun vor einer Serumtherapie. Sie raten zu besonderer Vorsicht und Zurückhaltung. Doch worauf beruht diese Warnung?

Es geht um neue Mutationen des Coronavirus. Die Sorge, dass sich in immungeschwächten Covid-19-Patienten Mutationen des neuen Coronavirus entwickeln können, ist nicht neu. Ist jemand beispielsweise aufgrund einer Chemotherapie immungeschwächt, dann ist sein Immunsystem generell nicht in der Lage, Viren erfolgreich zu bekämpfen. "Verabreichte Antikörper bekommen dann kaum Unterstützung durch zytotoxische T-Zellen, wodurch sich die Chancen verringern, das Virus zu beseitigen", schreiben die Forscher in ihrer Studie.

Infektionen werden dann häufig chronisch. Dann besteht jedoch ein erhöhtes Risiko, dass das Virus mutiert und so Virusvarianten mit neuen Eigenschaften entstehen. Kommen diese Virusvarianten nun bei einer Serumtherapie in Kontakt mit "Spender-Antikörpern", dann werden sich insbesondere jene Varianten vermehren und durchsetzen, gegen die diese Antikörper schlechter wirksam sind. Oder umgekehrt gesagt: Es setzen sich jene Varianten durch, die für die Antikörper "unsichtbar" sind. Ähnlich könnte der Effekt bei einer ungenügend wirksamen Impfung sein.

Serumtherapie und Mutationsrisiko

Britische Forscher des Cambridge-geführten Genomics UK Consortium hatten die Gelegenheit, den Zusammenhang zwischen chronischer Infektion, Mutationen und Serumtherapie über einen Zeitraum von insgesamt 101 Tagen bei einem immungeschwächten Covid-19-Patienten "live" zu verfolgen. Der britische Patient war zwischen 70 und 80 Jahre alt und litt an einer in Schleimhäuten auftretenden Tumorerkrankung des Lymphsystems, dem sogenannten MALT-Lymphom. Aufgrund einer bereits durchgeführten Chemotherapie war sein Immunsystem geschwächt.

Als er sich mit Sars-CoV-2 infizierte, wurde er zunächst mit dem antiviral wirksamen Remdesivir behandelt sowie mit einer ersten Serumtherapie. Zunächst stabilisierte sich sein Zustand, verschlechterte sich dann aber zusehends. Trotz weiterer Therapie verstarb er später. Während seines 101 Tage dauernden Aufenthalts in der Klinik wurden 23 Virusproben entnommen und das Virusgenom sequenziert. So hatten die Wissenschafter die Möglichkeit, zu verfolgen, wie das Virus im Laufe der Behandlung mutierte.

Veränderte Viruspopulation

Nach einer zweimaligen Behandlung mit der Antikörper-Serumtherapie beobachteten sie zwischen dem 66. und 82. Tag die deutlichste Veränderung in der Viruspopulation. Dabei wurde eine der Virusvarianten dominant, die die Antikörpertherapie überlebt hat. Sie weist außer einer sogenannten Deletion H69/V70 in der Nähe der Rezeptorbindungsstelle noch eine weitere Mutation im Spike-Protein auf, bekannt als D796H.

Von einer Deletion sprechen Experten, wenn einzelne Basenpaare verloren gehen. Die Kombination beider Mutationen führt dazu, dass die bei einer Serumtherapie verabreichten Antikörper das Virus schlechter neutralisieren können. Zunächst trat diese Virusvariante wieder etwas in den Hintergrund, erlebte aber nach der dritten Behandlungsrunde mit Remdesivir und gespendeten Antikörpern einen erneuten zahlenmäßigen Aufschwung.

Einer der Studienautoren, Ravi Gupta vom Cambridge-Institut für Therapeutische Immunologie und Infektionskrankheiten, sagt hierzu: "Was wir gesehen haben, war im Wesentlichen ein Wettbewerb zwischen verschiedenen Virusvarianten, und wir denken, dass dieser Wettbewerb durch die Serumtherapie angeheizt wurde." Auch der Erstautor der kürzlich im Fachmagazin "Nature" publizierten Studie, Brian Kemp vom University College London, macht einen starken Selektionsdruck auf Sars-CoV-2 während der Therapie mit Antikörpern für das Verschwinden und Neuerstarken von Virusvarianten verantwortlich.

Bei Personen mit normal arbeitendem Immunsystem ist nicht zu erwarten, dass das Virus aufgrund der Serumtherapie wie bei einem immungeschwächten Patienten mutieren wird. In diesen Fällen werden die Antikörper nämlich ausreichend von zytotoxischen T-Zellen der Immunabwehr unterstützt, die infizierte Zellen erkennen und beseitigen können. Antikörper und zytotoxische T-Zellen haben zusammen mehr Power, um Viren auszuschalten.

Was bewirken neue Mutationen?

Mit synthetisch hergestellten Viren, die entweder die H69/V70-Deletion oder die D796-Mutation oder beide gleichzeitig enthalten, gelang es den britischen Wissenschaftern festzustellen, was die Mutationen bewirken. Die Deletion allein verdoppelte in Laborexperimenten die Infektiosität des Virus im Vergleich zur alten Virusvariante. Das ist im Allgemeinen bei Deletionen so, die in der Nähe von Rezeptorbindungsstellen auftreten.

Die H69/V70-Deletion kommt auch in der britischen Variante B 1.1.7 vor. Bei D796H handelt es sich dagegen um eine Fluchtmutation. Das heißt: Die Rezeptorbindungsstelle ist aufgrund der Mutation so verändert, dass Antikörper von wieder gesunden Covid-19-Patienten das Virus dort nicht mehr so gut fassen können. Das setzt die Wirksamkeit der Serumtherapie herab. "Angesichts der Tatsache, dass sowohl Impfstoffe als auch Therapeutika sich gegen das Spike-Protein richten, das in unserem Patienten mutiert ist, macht unsere Studie die beunruhigende Option wahrscheinlicher, dass das Virus die Impfstoffe überlistet, indem es entsprechend mutiert", sagt Ravi Gupta.

"Es ist unwahrscheinlich, dass diese Bildung von Virusvarianten in Patienten mit einem funktionierenden Immunsystem auftritt, da aufgrund besserer Immunkontrolle weniger Virusvarianten entstehen können." Aber die Serumtherapie hat beim britischen und zumindest bei einem weiteren immungeschwächten Covid-19-Patienten in den USA die Selektion der Antikörper-unempfindlichen Virusvarianten gefördert. "Es zeigt, wie vorsichtig wir bei der Therapie immungeschwächter Patienten sein müssen, in denen das Virus mehr Zeit hat, sich zu vermehren, wodurch es auch mehr Gelegenheiten hat, zu mutieren", so die Studienautoren.

Weitere Untersuchungen essenziell

Solange nicht mehr Daten vorliegen, raten die Forscher in ihrer "Nature"-Publikation dazu, die Serumtherapie bei immungeschwächten Patienten wegen des erhöhten Risikos für Virusmutationen nur im Rahmen von Studien und vorzugsweise in Einzelzimmern mit verstärkten Infektionskontrollvorkehrungen durchzuführen. Dazu gehört beispielsweise auch eine Sequenzierung des Virus in Echtzeit.

Inzwischen ist zudem bekannt, dass die Serumtherapie auch bei nicht immungeschwächten Covid-19-Patienten nur unter bestimmten Voraussetzungen erfolgreich ist. Deshalb hat die US-Arzneimittelbehörde (FDA) die Verwendung von Serumtherapie zur Covid-19-Therapie nun eingeschränkt: Sie soll künftig nur noch in der Frühphase der Behandlung – das heißt, in den ersten 72 Stunden – erfolgen sowie bei Patienten, deren B-Lymphozyten nicht genug Antikörper für die Abwehr produzieren und ins Blut abgeben. (Gerlinde Felix, 27.2.2021)