1910 mit ihrer Familie nach Göttingen übersiedelt, schrieb sie sich 1924 an der dortigen Uni für Mathematik ein, wechselte jedoch bald zu Physik und promovierte 1930. Mit ihrem Mann Joseph Mayer, den sie im selben Jahr ehelichte, mit dem sie zwei Kinder haben sollte und der später Präsident der American Physical Society werden sollte, ging sie in die USA. Sie lehrte, weil in der Zeit der Depression niemand einer Frau ein Professur zahlen wollte, unentgeltlich an der Johns Hopkins und der Columbia University, publizierte mit ihrem Mann 1940 das Buch Statistical Mechanics.
Im Zweiten Weltkrieg wurde sie schließlich zum Bau der Atombombe hinzugezogen, sprach sich aber für die friedliche Nutzung der Kernenergie aus. Maria Goeppert-Mayer konnte zeigen, dass Atome nicht, wie angenommen, aus einer diffusen Masse bestehen, sondern eine zwiebelartige Struktur aufweisen, und wies nach, dass die Instabilität beziehungsweise Stabilität des Atomkerns von der Gruppierung und Bewegung der Protonen und Neutronen abhängt.