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Viele, die zu viel auf die Waage bringen, haben mit Folgeerkrankungen wie Diabetes zu rechnen. In einem in Graz angesiedelten Sonderforschungsbereich untersucht man die giftigen Effekte von zu viel Fett im Körper.

Foto: APA/dpa/Wiedl
Mit der steigenden Anzahl fettleibiger Menschen nehmen auch Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Diabetes zu. Um die molekularen Grundlagen dieser verhängnisvollen Wechselbeziehung zu verstehen, wurde in Graz der neue Spezialforschungsbereich "Lipotox" eingerichtet.

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Noch nie in der Geschichte der Menschheit waren Lebensmittel so leicht und billig zu haben wie heute. Gleichzeitig ist die Nahrung fettreicher als jemals zuvor. Die Folge: Mit rund 1,2 Milliarden übergewichtigen Menschen gibt es weltweit erstmals mehr Fettleibige als Unterernährte.

Da Fettleibigkeit (Adipositas) eine Reihe von Folgeerkrankungen und damit enorme Kosten für eine Gesellschaft nach sich zieht, ist dieses wachsende Problem auf der Prioritätenliste westlicher Politiker weit nach oben gerückt. Angesichts seriöser Prognosen, die von 250 Millionen Menschen mit Typ-II-Diabetes im Jahr 2012 ausgehen - das ist immerhin ein Fünftel aller Fettleibigen -, wird auch die enorme Bedeutung der Forschung in diesem Bereich offensichtlich.

In Graz wurde deshalb kürzlich ein vom Wissenschaftsfonds FWF mit 5,6 Millionen Euro finanzierter Spezialforschungsbereich (SFB) unter dem Titel "Lipotox" eingerichtet. Im Zentrum des wissenschaftlichen Interesses steht dabei die so genannte Lipotoxizität: "Dabei handelt es sich um eine gestörte Aufnahme beziehungsweise Produktion von Fettsäuren und Lipiden (Fetten), die zur Bildung toxischer Substanzen führen", erläutert der Biochemiker und SFB-Sprecher Rudolf Zechner. "Diese Substanzen wiederum bewirken eine Fehlfunktion von Zellen und Geweben, die bis zum Zelltod führen kann."

Obwohl der Zusammenhang zwischen Adipositas und Herz- und Gefäßerkrankungen oder Altersdiabetes bereits eindeutig nachgewiesen ist, weiß man nach wie vor nicht, warum Fettleibigkeit beispielsweise verstärkt zu Herzinfarkt führt. Es geht also darum, die molekularen Grundlagen dieser Wechselbeziehung zu erkunden.

Toxische Effekte

Die zurzeit als am wahrscheinlichsten geltende Hypothese dazu ist eben: die Lipotoxizität. Diese Überlegung geht davon aus, dass sich Fette neutral verhalten, solange sie sich im Fettgewebe befinden. Werden sie jedoch auch in anderen Geweben gespeichert, entstehen dort toxische Effekte, die letztlich zu den genannten Erkrankungen führen. Betroffen davon sind zwar nicht alle, doch aber das Gros der Übergewichtigen: so sind beispielsweise 90 Prozent aller an Typ-II-Diabetes-Erkrankten übergewichtig.

Es liegt die Vermutung nahe, dass es Patienten gibt, deren Körper mit Fett im Fettgewebe besser umgehen können als andere. Um herauszufinden, warum manche Menschen anfälliger für Lipotoxizität sind, müssen zunächst jedoch die genetischen Grundlagen erforscht werden. Zudem gilt es auch herauszufinden, welche toxischen Lipide es überhaupt gibt, wie sie sich auf die Zellfunktion auswirken und warum sie eventuell sogar zum Zelltod führen.

All diese Fragen sollen im Rahmen des neuen SFB in den nächsten Jahren von mehreren Forschergruppen in einer Kooperation zwischen der Grazer Medizinuniversität, der TU Graz und der Karl-Franzens-Universität beantwortet werden.

Bei der Suche nach toxischen Lipiden konnten die Wissenschafter in ihren jahrelangen Vorarbeiten bereits wichtige Erfolge verbuchen, über die sie auch schon im renommierten Fachmagazin Science publizierten: So haben sie schon 2004 im Rahmen des Österreichischen Genomforschungsprogramms GEN-AU ein Fett spaltendes Enzym namens ATGL (Fettgewebe Triglyzerid Lipase) entdeckt, das für den Fettabbau im Fettgewebe und im Herzen zuständig ist und Fettsäuren produziert.

Wie Rudolf Zechner erklärt, sind Fettsäuren die Vorläufersubstanzen für eine Reihe lipotoxischer Stoffe. "Wenn also die ATGL-Aktivität gering ist, hat man zwar viel Fett im Fettgewebe, weil aber die Fettsäuren nicht freigesetzt werden können, wenige lipotoxische Substanzen." Versuche an Mäusen haben gezeigt, dass diese bei einer künstlichen Hemmung von ATGL nicht an Diabetes erkrankten.

Damit wäre dieses Enzym eigentlich der Schlüssel zu einer medikamentösen Behandlung von Typ-II-Diabetes - wenn es nicht einen gravierenden Nachteil gäbe: Ist nämlich ATGL überhaupt nicht aktiv, beginnt sich das Fett überall zu akkumulieren: "Es wird beispielsweise im Herzen so massiv gespeichert, dass dieses nicht mehr pumpen kann", so Zechner.

Verfettetes Herz

Mit anderen Worten: Man kann durch die Manipulation von ATGL zwar Diabetes vermeiden - der Preis ist allerdings ein verfettetes Herz, an dem auch ATGL-defiziente Mäuse frühzeitig sterben. Dennoch haben sich die Forscher dieses Enzym patentieren lassen, "denn noch sind bei Weitem nicht alle Fragen beantwortet", ist Rudolf Zechner überzeugt. Etliche Fragen sind indes noch ungeklärt: Kann etwa Lipotoxizität entstehen, wenn man die ATGL-Aktivität erhöht? Wie wirkt sich eine gesteigerte ATGL-Aktivität in den unterschiedlichen Geweben aus? Versuche an transgenen Mäusen sollen Antworten geben.

Im Zentrum der Bemühungen steht dabei die Erforschung des Einflusses enzymatischer Prozesse einerseits auf die Fettleibigkeit, andererseits auf die Lipotoxizität. Wie sich am Beispiel der ATGL zeigt, kann es auch zu einer Entkoppelung kommen - dass also bestimmte Enzyme zwar dick machen, nicht aber lipotoxisch sind.

Die Komplexität dieser Vorgänge erfordert eine multidisziplinäre Herangehensweise, bei der Enzymologie und Lipid-Biochemie eine ebenso große Rolle spielen wie Bioinformatik oder Genomanalysen. Da es sich um ein sehr ausgedehntes Forschungsgebiet handelt, ist die Kooperation vieler unterschiedlich spezialisierter Wissenschafter unerlässlich.

Kritische Masse

Durch die Schaffung 25 neuer Stellen, die Einbindung von rund 40 Experten, die an den drei beteiligten Universitäten beschäftigt sind, sowie durch die Zusammenarbeit mit anderen Forschergruppen im In- und Ausland verfügt der Grazer Sonderforschungsbereich über jene "kritische Masse" an Forschern, die als Voraussetzung für den Erfolg eines derartigen Projekts gilt. (Doris Griesser/DER STANDARD, Printausgabe, 27. Juni 2007)