Die Preisträger 2019 von links: Gregg L. Semenza, Peter J. Ratcliffe und William G. Kaelin Jr.
Fotos: nobelprize.org

Stockholm – Die erste Entscheidung ist gefallen: Die Nobelversammlung des Karolinska-Instituts in Stockholm hat am Montag bekanntgegeben, dass der diesjährige Nobelpreis in der Kategorie Physiologie oder Medizin an William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe und Gregg L. Semenza verliehen wird. Sie werden "für ihre Entdeckungen, wie Zellen die Verfügbarkeit von Sauerstoff wahrnehmen und darauf reagieren", ausgezeichnet.

William George Kaelin ist ein US-amerikanischer Onkologe und Professor an der Harvard Medical School. Sir Peter John Ratcliffe ist ein britischer Nephrologe und Professor an der University of Oxford. Gregg Leonard Semenza ist ein US-amerikanischer Pädiater und Professor an der Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland.

Thomas Perlmann, der Generalsekretär des Nobelkomitees für Physiologie oder Medizin, bei der Verkündung am Montag.
Foto: AP/Pontus Lundahl

Weg zu neuen Therapien

Kaelin Jr., Ratcliffe und Semenza haben entdeckt, dass Zellen Veränderungen in der Verfügbarkeit von Sauerstoff wahrnehmen und sich daran anpassen können. Die Forscher haben molekulare Mechanismen identifiziert, die die Aktivität von Genen als Antwort auf variierende Sauerstoffzufuhr regulieren. Ihre Arbeiten enthüllen damit die Mechanismen eines der fundamentalsten Prozesse von Leben, hieß es von der Jury in Stockholm. Die Erkenntnisse seien zentral für unser Verständnis, wie der Sauerstoffgehalt den zellulären Metabolismus und physiologische Funktionen beeinflusst. Die Entdeckung habe zudem den Weg zu vielversprechenden neuen Strategien für Therapien von Anämie, Krebs und vielen anderen Krankheiten bereitet.

Die grundlegende Bedeutung von Sauerstoff für den Körper ist seit Jahrhunderten bekannt. Aber wie genau Zellen auf Sauerstoff reagieren, war lange unklar. Der diesjährige Medizinnobelpreis würdigt Arbeiten, die dazu beigetragen haben, Licht ins zelluläre Dunkel zu bringen: Die drei Forscher konnten molekulare Mechanismen aufklären, wie sich Zellen an die Verfügbarkeit von Sauerstoff anpassen, heißt es in der Begründung der Nobelversammlung.

Fundamentale Lebensprozesse

Dank der bahnbrechenden Arbeit der drei Laureaten wissen wir heute viel mehr darüber, wie unterschiedliche Sauerstoffkonzentrationen grundlegende physiologische Prozesse regulieren, fährt das Nobelpreis-Komitee in seiner Begründung fort. Die Wahrnehmung von Sauerstoff ermöglicht es Zellen, ihren Stoffwechsel auf niedrige Sauerstoffwerte einzustellen – etwa in unseren Muskeln während eines intensiven Workouts.

Andere Beispiele für solche Anpassungsprozesse sind die Erzeugung neuer Blutgefäße und die Produktion roter Blutkörperchen. Auch unser Immunsystem erhält durch die Wahrnehmung der Sauerstoffverfügbarkeit eine Feinabstimmung. Nicht zuletzt ist diese Wahrnehmung auch während des Wachstumsprozesses eines Embryos für die Bildung von Blutgefäßen und die Entwicklung der Plazenta entscheidend.

Einfluss auf Krebszellen

Der Prozess spielt aber auch für eine Reihe von Krankheiten eine Rolle. So leiden Patienten mit chronischem Nierenversagen häufig auch unter schwerer Anämie. Der Grund dafür ist, dass das Hormon Erythropoetin (Epo), das die Bildung roter Blutkörperchen reguliert, in den Zellen der Nieren produziert wird.

Bei Krebserkrankungen schließlich wendet sich der Prozess gegen den Betroffenen: In Tumoren wird mithilfe der sauerstoffregulierenden Zellmaschinerie die Bildung von Blutgefäßen stimuliert. Damit wird der Stoffwechsel so umgestaltet, dass Wachstum und Verbreitung von Krebszellen begünstigt werden. Ein Zweig der medizinischen Forschung fokussiert deshalb auf die Entwicklung von Wirkstoffen, die die zelluläre Sauerstoff-Wahrnehmung je nach Stadium der Krankheit aktivieren oder blockieren können.

Wissenschaftliche Vorgeschichte

Sauerstoff ist für das Leben unabdingbar: Er wird in den Mitochondrien, den "Kraftwerken" in nahezu allen tierischen Zellen, verwendet, um Nahrung in Energie umzuwandeln. Der deutsche Biochemiker Otto Warburg entdeckte, dass diese Umwandlung ein enzymatischer Prozess ist – er erhielt den Medizinnobelpreis 1931.

Im Lauf der Evolution entwickelten sich Mechanismen, um eine ausreichende Versorgung von Gewebe und Zellen mit Sauerstoff zu gewährleisten. Wie der Sauerstoffgehalt im Blut gemessen wird, fand der belgische Pharmakologe Corneille Heymans heraus und wurde dafür mit dem Medizinnobelpreis 1938 ausgezeichnet: Spezialisierte Zellen an der Abzweigung der Halsschlagader sind dafür zuständig und sind für die Regulation unserer Atmung zentral.

Regulierter Sauerstoff

Neben der schnellen Reaktion durch die Zellen im Bereich Halsschlagader auf niedrige Sauerstoffwerte (Hypoxie) gibt es weitere grundlegende physiologische Anpassungen. Eine wichtige Reaktion auf niedrigen Sauerstoffgehalt ist der Anstieg von Epo, der zu einer erhöhten Produktion roter Blutkörperchen führt. Die Bedeutung der hormonellen Kontrolle der Erythropoese war bereits zu Beginn des 20. Jahrhunderts bekannt, aber wie dieser Prozess kontrolliert wird, blieb ein Rätsel.

Gregg Semenza untersuchte Mitte der 1990er-Jahre das Epo-Gen und wie es durch unterschiedliche Sauerstoffniveaus reguliert wird. Unter Verwendung von genmodifizierten Mäusen konnte er zeigen, dass spezifische DNA-Segmente, die sich neben dem Epo-Gen befinden, die Reaktion auf niedrige Sauerstoffwerte vermitteln.

Auch Sir Peter Ratcliffe untersuchte die sauerstoffabhängige Regulation des Epo-Gens, und beide Forschungsgruppen stellten fest, dass der Mechanismus zur Wahrnehmung des Sauerstoffgehalts in praktisch allen Geweben vorhanden war; nicht nur in den Nierenzellen, in denen Epo normalerweise produziert wird. Diese wichtigen Ergebnisse zeigten, dass der Mechanismus in vielen verschiedenen Zelltypen vorhanden war.

Entscheidende Mutation

Zur gleichen Zeit forschte der Krebsforscher William Kaelin Jr. zur erblichen Tumorerkrankung Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) und konnte die genetische Grundlage dafür aufklären. Diese Erkrankung führt zu einem dramatischen Anstieg bestimmter Krebsarten in Familien mit einer VHL-Mutation. Kaelin konnte zeigen, dass das VHL-Gen ein Protein dazu anregt, die Bildung von Krebs zu unterbinden. Er konnte auch zeigen, dass Krebszellen, denen es an einem funktionstüchtigen VHL-Gen mangelt, extrem viele Gene enthalten, die auf Sauerstoffmangel reagieren. Wenn aber ein VHL-Gen in Krebszellen induziert wurde, konnten wieder ein normales Level hergestellt werden.

Das war ein wichtiger Schlüssel, um zu verstehen, dass VHL etwas mit der Sauerstoffregulation zu tun hat. Gemeinsam mit Ratcliff konnte Kaelin schließlich die Mechanismen identifizieren, die es Zellen ermöglichen, Sauerstoff wahrzunehmen und darauf zu reagieren.

Falsche Telefonnummer

Die Kontaktaufnahme mit den frischgebackenen Laureaten verlief in diesem Jahr nicht ganz reibungslos, wie der Vorsitzende der Nobelversammlung, Thomas Perlmann, berichtete. So habe man von Kaelin zunächst keine aktuelle Telefonnummer gehabt und stattdessen seine Schwester angerufen, die wiederum zwei unterschiedliche Nummern weitergab. Die erste führte aber zu einer unbeteiligten Person, die wohl noch überraschter vom Anruf aus Stockholm gewesen sein dürfte als Kaelin wenig später selbst.

Über Semenzas Verständigung lagen keine näheren Informationen vor. Ratcliffe erzählte, er habe gerade an einem Antrag für einen Grant des Europäischen Forschungsrats ERC gearbeitet, als der erfreuliche Anruf kam. "Trotz der guten Nachricht werde ich diese Arbeit später fortsetzen, um die Deadline einhalten zu können", sagte der Preisträger in einer ersten Reaktion. Er kündigte auch an, die Publicity der Verleihung nutzen zu wollen, um Stimmung gegen den Brexit zu machen. "Das ist eine sehr wichtige Angelegenheit für die Wissenschaft und die Gesellschaft", so Ratcliffe. "Es gibt eine Verantwortungen, seine Meinung dazu zu äußern."

Der weitere Fahrplan

Im Vorjahr ging der Medizinnobelpreis an die Krebsforscher James P. Allison (70) von der University of Texas und Tasuku Honjo (76) von der Universität Kyoto. Sie wurden für ihre Beiträge zur Krebsbehandlung durch Immuntherapie geehrt.

2019 sind die Preise wie im Vorjahr mit je neun Millionen schwedischen Kronen (umgerechnet 840.000 Euro) dotiert. Das entspricht heute in etwa dem Wert des ursprünglichen Preisgelds von damals 150.000 Kronen.

Am Dienstag folgt die Bekanntgabe des oder der Preisträger in der Kategorie Physik, am Mittwoch in Chemie. Übergeben werden die Preise traditionell am 10. Dezember, dem Todestag des Stifters Alfred Nobel. (dare, jdo, trat, 7.10.2018)